雌马酚是什么？

雌马酚是一种多酚化合物

传统意义上，雌马酚是一种多酚类化合物。多酚即指分子结构上至少有一个羟基的芳香化合物。多酚的结构很特殊，如雌马酚和白藜芦醇(见图3)。在高等植物中，成千上万的多酚分子参与保护植物免受紫外线辐射，病原体，压力及极端的环境的侵害。对于雌马酚和白藜芦醇而言，两者在外涂时都是很强的抗氧化剂，但是有研究表明两者在口服时其功效有所差异。

雌马酚是一种植物化学物质

雌马酚(推测为S-雌马酚)在一些植物中，如豆类、卷心菜和生菜均有(见图3)。它也有化学和生物属性，是一种很强的抗氧化剂，能够结合特定的雄激素5 α-dihydrotestosterone(5α-dht，双氢睾酮)，对各种其他类固醇没有亲和力，它有一个不对称的手性碳，使其在结构上不同于其他多酚类化合物。不对称碳与四个不同的原子或原子团，导致同分异构体或镜像分子不能互相叠加在（参见图3）。值得注意的是，S-雌马酚和R-雌马酚都可以特定结合5α-dht 。

雌马酚是一种植物雌激素

植物衍生化合物可能有雌激素的特征，主要看他们是否可以与哺乳动物的雌激素受体和雌激素相关受体γ(ERRγ)相结合 (见图3)。而内源性雌激素，如17β-雌二酚，是一种类固醇结构cyclo-hexane-phenantrene的化学结构，是一种胆固醇，因此雌马酚不是类固醇。然而，雌马酚和17β-雌二酚有相似的化学结构和分子量(C15H14O3与C18H24O2；分别为242.3 g/mol和272.4 g/mol)。由于雌马酚具有手性碳，它可以以S-雌马酚和R-雌马酚两种异构体的形式存在。值得注意的是，大约1/5S-雌马酚可以结合ERβ和17β-雌二酚，对ERα亲和力很低。

Setchell在2005年的报道中表示，17β-雌二酚对ERβ的解离常数Kd为0.15nM，2017年指出S-雌马酚 的抑制浓度Ki为0.7 nM 。因此，S-雌马酚归类对 ERβ高度亲和的选择性雌激素受体调节剂(SERM)。相反，R-雌马酚，无论是和α还是β的ER亲和力都很弱，因此表明它具有较弱的雌激素性质。此外，外消旋雌马酚(确切地说是雌马酚的S-和r -异构体各50%混合物)已被证明能够结合和激活ERRγ，后者已被证明具有抗炎症作用，并对前列腺和乳腺癌细胞具有抗增殖作用。

雌马酚是一种异黄酮

S-雌马酚，是大豆的代谢产物之一(植物和食物中的一种异黄酮)。植物如豆类、卷心菜、生菜、豆腐和动物产品，如鸡蛋和牛奶等具含有S-雌马酚(见图3)。当人和动物消化大豆时，会在肠道代谢产生。不过大多时候S-雌马酚浓度并不高。

有意思的是，曾经雌马酚一直被认为是染料木素，并在20世的纪80年代至90年代中期被火热研究。“将血中S-雌马酚水平维持在阈值浓度(约10 - 20ng /mL)将意味着对人类健康有益，如预防乳腺癌和前列腺癌。”在这一假设被提出之后，研究活动发生了戏剧性的增加，报道了雌马酚对各种疾病的有益特性。最后，雌马酚的化学名称为：4’,7-异黄酮二醇，表示其为一类异黄酮。

雌马酚如何保护皮肤免受环境侵害

雌马酚的研究已经20多年。在皮肤健康方面的研究是近期才出来的。一些使用雌马酚局部应用的研究显示，它可以改善人类皮肤参数。如在体内(人类皮肤成纤维细胞细胞培养或人工真皮器官细胞培养)、在体外(人类真皮Franz细胞检测和人体皮肤基因微阵列研究)、以及反复人类体内研究损伤斑贴测试(RIPT)和应用在化妆品。在100000多名妇女局部应用雌马酚产品的实验中表示均有较好的功效。

事实上，雌马酚是唯一的体外基因表达生物标志物已被证明与蛋白表达水平相对应化妆品成分，证实基因激活导致基因产物或蛋白水平的变化。

通过独特的“蓄水池”输送机制进入人体皮肤

Franz细胞试验用氚标记雌马酚处理人皮肤的研究表明：(1)可以经皮吸收；(2)表皮和真皮间皮肤均有其含量分布。然而，局部应用的雌马酚通过独特的“蓄水池”输送机制并没有在其他化合物，如白藜芦醇、染料木黄酮，或局部药物，如17β-雌二酚等其他多酚分子上看到。以雌马酚经皮吸收为例，由于其亲和力进入人体皮肤可能先是隔离到表皮间，和角化细胞中大量的雌激素受体β(ERβ)形成一个雌马酚“水库”，再隔一段时间释放到真皮层，主要吸收峰约为8 h和二次峰值约为28 h。

雌马酚透皮作用的持续释放作用于成纤维细胞，对皮肤健康有持续积极的影响，并能解决氧化应激问题。毫无疑问，雌马酚可以通过其局部应用和持续释放机制增强皮肤屏障功能和细胞完整性。

增加皮肤抗氧化防御，刺激Nrf2基因表达

体外研究表明，雌马酚本身是一种强抗氧化剂，与染料木素、维生素C或其他多酚类化合物(如槲皮素)相比，它具有更强的中和氧化剂的能力。对于ROS，采用基因分析的方式，通过氧化应激的产生来检测抗氧化剂在皮肤老化中的作用。通过基因芯片研究，已经证实雌马酚可以刺激人体皮肤中抗氧化酶的产生，如SOD 2和硫氧还蛋白还原酶1 (TXNRD 1)。同时也证实了，SOD 2和TXNRD 1对自由基、氧化应激和紫外线引起的皮肤损伤具有保护作用。

此外，其他研究人员也报道了雌马酚的生物学积极活性，包括通过内源性皮肤抗氧化酶血红素氧合酶(HO)-1的UVR保护抗氧化作用。血红素氧合酶是一种脂质过氧化保护的抗氧化剂，是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路的一部分，通过Nrf2/KEAP 1/ARE通路激活抗氧化基因/酶。

此外，雌马酚已被证明可以刺激SH-rich解毒蛋白的基因表达，如金属硫蛋白- 1H和金属硫蛋白- 2H，这些蛋白可以对抗金属毒害。最后，Widyarini等研究表明，雌马酚对小鼠和人类皮肤的光保护作用依赖于金属硫因。

除此之外，雌马酚还被证明可增加其 (nuclear factor- red id 2-related factor 2, Nrf2)的表达，而激活Nrf2可增加几种蛋白的抗氧化基因表达。这一分子机制涉及从Keap 1(其细胞质结合蛋白)释放Nrf2(转录因子)，并随后与存在于抗氧化蛋白和酶基因启动子区域的抗氧化反应元件(ARE)结合。

具体地说，雌马酚可以增加Nrf2水平和/或结合启动子区域的雌激素反应元件(EREs) Nrf2基因和/或增加其他抗氧化基因的基因表达。Zhang等人(2013)证明了S-雌马酚通过激活雌激素受体和Nrf2/ARE信号通路保护过氧化物诱导的内皮细胞凋亡，从而支持上述机制。

此外，对于另一个排毒蛋白质，据报道雌马酚可以像上面描述的那样通过类似的分子机制包括ERβ和Nrf2，增加异型生物质的代谢酶醌还原酶(包括RNA和蛋白质水平)表达的。因此，总之，雌马酚本身是一种很强的抗氧化剂，而且，反过来，它可以增加主基因Nrf2的水平，调节内源性表达的排毒蛋白质和许多其他抗氧化酶参与伤口修复，防止皮肤癌，而从阳光(电离辐射)和氧化应激激活Nrf2，通过活性氧造成真皮损伤。

增加细胞外基质蛋白

雌马酚增加细胞外基质蛋白，如胶原蛋白、弹性蛋白和基质金属蛋白酶组织抑制因子1（TIMP 1）

众所周知，环境污染物可以分解细胞外基质蛋白(如胶原蛋白和弹性蛋白)从而加速衰老。从数组基因和人类成纤维细胞细胞培养实验中看到：雌马酚能显著增加胶原蛋白和弹性蛋白的基因和蛋白质表达了（增强2倍）大约以及TIMP 1 （增强5.4倍）

此外，当测定弹性蛋白酶和MMP 1、MMP 3、MMP 9的基因表达量时，在细胞培养中，局部使用雌马酚均可显著抑制这些酶基因的表达(见图5)。特别是当MMP 1和MMP 3也有蛋白表达数据时，这些值一般与基因表达水平的抑制相对应(见图5)。

可以减少氧化应激（ROS）和炎症

延缓皮肤衰老应该是改变生活方式(减少阳光照射、调整饮食、增强锻炼等)和外部降低ROS双向作用，从而达到良好皮肤状态。ROS产生导致皮肤衰老的机制研究的已经很多了(见图6)。例如，由于暴露在紫外线下，以及来自环境污染物(如粒子、风或寒冷)的刺激，触发氧化应激和ROS的形成，破坏DNA、线粒体功能、蛋白质、脂质，并导致抗氧化水平下降。此外，ROS激活AP-1、抑制TGF β、降低前胶原合成，增加MMP产量(分解胶原纤维)，同时激活NF-KB，刺激炎症反应，炎症反应正向反馈，产生更多ROS(见图6)。

通过细胞培养、分子基因表达数据，通过皮肤损伤的不同级联反应的各种生物标志物研究了雌马酚对氧化应激的影响。首先，催化蛋白1 (AP-1)是一种核转录分子，是氧化应激级联反应的一部分。AP-1限制转换生长因子-β1促进胶原生成。对此，在2007年Kang等人报道称雌马酚的抗肿瘤作用是通过阻断AP-1，通过MEK信号通路抑制细胞转化。雌马酚呈剂量依赖性降低的TPA诱导AP-1活化，而同浓度下大豆黄酮没有任何作用。此外，除了ROS可以直接刺激MMPs，AP-1也可以诱导人类皮肤中的MMPs，进而导致胶原蛋白降解。

接下来，促炎转录因子NF-kappB (NF-KB)，存在于所有细胞类型中，参与氧化应激机制中许多基因的表达，如细胞因子，其在炎性疾病中起着重要的作用。雌马酚被证明可以抑制巨噬细胞中的NF-KB，并阻止一氧化氮(NO)等自由基的产生。此外通过基因数据研究，局部使用雌马酚，可以明显抑制白细胞介素(IL)水平(如IL- i、IL-6、IL-8以及环氧化酶1 (COX-1))。此外，与对照组相比，雌马酚显著抑制肿瘤坏死因子受体水平。

最后，由于雌马酚具有同分异构体，因此我们采用PCR/mRNA定量方法对人皮肤基因表达进行了综合研究，检测了雌马酚的类型(外消旋体、S-雌马酚或R-雌马酚)。总的来说，R-雌马酚和/或外消旋体雌马酚在各种人类皮肤生物标志物结果中比S-雌马酚更有效。例如，细胞外基质蛋白，即神经生长因子、老化基因(FOS、100 A8h和A9钙结合蛋白、1型5 α-还原酶、MMPs(1,3,9)、炎症基因(如白细胞介素-1、白细胞介素-6、环氧化酶-1)。此外，在浓度为1和10 nM外消旋比S-雌马酚对成纤维细胞中I型胶原的表达更明显。

结 论

本文简述了环境因素对皮肤敏感性的影响，如空气中的毒素和污染物、风和寒冷季节温度暴露对皮肤的伤害，以及饮食对皮肤健康的影响。所有这些因素都与ROS的产生有关，讨论涉及皮肤抗氧化防御特性和炎症和压力引起的皮肤损伤。在世界范围内，对防污染个人护理产品产生了很高的需求，以保护皮肤免受日常暴露在空气中的毒素和各种其他攻击，如紫外线、风和季节性低温等。消费者要求抗衰老成分具有增强的抗氧化防御和抗氧化应激(ROS)保护。

许多大型化妆品公司都有抗污染的个人护理产品，但总的来说，这些产品的配方中含有常用的活性成分，而这些成分在市场上已经上市一段时间了，并且已经利用营销策略进行了重组，以解决当前的环境污染治疗，进而改善皮肤健康。雌马酚是一种在植物和食品中发现的具有多酚化学结构的植物化合物，也是一种异黄酮类化合物。

此外，雌马酚作为个人护理产品中的一种新的活性成分，在抑制氧化应激和炎症的同时，通过增加抗氧化防御来抵御污染。雌马酚的机理：(a)进入人体皮肤的传递机制；(b)通过Nrf2激活的抗氧化作用；(c)对细胞外基质蛋白如胶原蛋白和弹性蛋白的影响；(d)抗氧化应激和炎症。

雌马酚具有多种改善皮肤健康的积极作用，因此它似乎是一个潜在的人类皮肤应用的特殊选择，尤其是对女性而言。

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